關(guān)于IL-6檢測的“另類”應(yīng)用——CAR-T治療監(jiān)測

在過去的幾十年里，癌癥免疫療法在利用和增強(qiáng)患者自身的免疫系統(tǒng)來對抗癌癥方面取得了長足的進(jìn)步。2017年，兩款用于復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）、B細(xì)胞淋巴瘤治療的CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品正式獲得FDA批準(zhǔn)上市。CAR-T細(xì)胞療法在臨床治療試驗(yàn)中展現(xiàn)了驚人的總體反應(yīng)率（ORR）和完全反應(yīng)（CR）。與手術(shù)切除、化療、放療等傳統(tǒng)的癌癥治療方法相比，CAR-T療法擁有諸多優(yōu)點(diǎn)，治療效果也更佳突出。

CAR-T的作用機(jī)制

嵌合抗原受體T細(xì)胞療法（簡稱CAR-T療法）是通過提取患者血液里自身的免疫T細(xì)胞，在體外給T細(xì)胞裝上可以特定識別腫瘤細(xì)胞抗原的嵌合抗原受體（CAR），隨后將CAR-T細(xì)胞回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，CAR-T細(xì)胞借助CAR結(jié)構(gòu)精準(zhǔn)識別患者體內(nèi)的特定癌細(xì)胞，與癌細(xì)胞結(jié)合后，再通過自我增值放大免疫療效，最終殺滅所有癌細(xì)胞。

CAR-T的毒副作用

CAR-T細(xì)胞免疫療法在治療某些復(fù)發(fā)/難治性血液癌癥方面取得了令人矚目的成果，并且在過去十年中隨著免疫療法領(lǐng)域的發(fā)展而出現(xiàn)爆炸式增長。然而，嚴(yán)重且偶爾致命的毒性，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），仍然是CAR-T臨床應(yīng)用上的難題。

1. 細(xì)胞因子釋放綜合癥

細(xì)胞因子釋放綜合征（Cytokine Release Syndrome，CRS）也被稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴（Cytokine storm）。是CAR-T細(xì)胞輸注后最常見的毒副作用。CRS通常發(fā)生在CAR-T細(xì)胞治療后的第一周，發(fā)生率較高，超80％的患者發(fā)生3級及以上血液學(xué)毒性和幾乎100％的免疫學(xué)毒性。多發(fā)性骨髓瘤患者CAR-T細(xì)胞治療后CRS的發(fā)生率可高達(dá)90％。

早在1993年，F(xiàn)errara等人創(chuàng)造了“Cytokine storm”一詞，用來描述異基因造血干細(xì)胞移植后急性移植物抗宿主病的臨床表現(xiàn)。CRS在流感和新冠肺炎大流行時(shí)也有所報(bào)道。CRS簡單來說就是外來病原體或移植物激活機(jī)體免疫反應(yīng)，免疫細(xì)胞分泌一些可誘導(dǎo)、召集促進(jìn)免疫作用增強(qiáng)的炎癥因子，這些因子募集和招募更多幫手。當(dāng)病原體很頑強(qiáng)時(shí)，它會(huì)引起異常強(qiáng)烈的炎癥因子反應(yīng)。當(dāng)這個(gè)因子強(qiáng)到自身免疫系統(tǒng)難以控制時(shí)，就形成了所謂的“Cytokine storm”，CRS發(fā)生后可能會(huì)造成多器官衰竭，甚至危及生命。

2. 免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征

免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）也稱為神經(jīng)毒性，是CAR-T細(xì)胞治療后的另一種常見且獨(dú)特的毒性。ICANS發(fā)生在高達(dá)67%的白血病患者和62%的淋巴瘤患者中，一般在CAR-T細(xì)胞輸注后1至3周內(nèi)出現(xiàn)，常與CRS相伴，偶爾也獨(dú)立于CRS發(fā)生。

2017年Neelapu團(tuán)隊(duì)首先提出"CAR-T細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征（CRES）"的概念，是指在CAR-T細(xì)胞治療過程中，部分患者出現(xiàn)的頭痛、譫妄、震顫、精神狀態(tài)改變、語言障礙等神經(jīng)系統(tǒng)異常表現(xiàn)。2019年美國移植和細(xì)胞治療學(xué)會(huì)（ASTCT）進(jìn)一步提出了"免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）"的概念，即包括CAR-T細(xì)胞在內(nèi)的免疫治療后，患者內(nèi)源性、外源性T細(xì)胞、其他免疫效應(yīng)細(xì)胞激活或參與而引起的一系列神經(jīng)系統(tǒng)異常的臨床表現(xiàn)。

IL-6檢測與CAR-T治療

循環(huán)細(xì)胞因子水平升高是CRS診斷的指標(biāo)之一。研究顯示促炎細(xì)胞因子——白細(xì)胞介素-6（IL-6）在CAR-T CRS和ICANS并發(fā)癥患者中升高顯著，表明IL-6在CRS和ICANS病程發(fā)展中起重要介導(dǎo)作用。

CRS的臨床前模型顯示，移植的人CAR-T細(xì)胞通過產(chǎn)生IFNγ和粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）激活髓系細(xì)胞，宿主骨髓細(xì)胞在與腫瘤和CART細(xì)胞共定位時(shí)釋放大量IL-6和iNOS。骨髓細(xì)胞過度活化在ICANS的發(fā)展中也發(fā)揮重要作用。ICANS的非人靈長類動(dòng)物模型顯示，在CAR-T細(xì)胞給藥后腦脊液中有高水平的IL-6和GM-CSF。

CRS和ICANS中涉及的關(guān)鍵細(xì)胞和細(xì)胞因子

圖1. CRS和ICANS中涉及的關(guān)鍵細(xì)胞和細(xì)胞因子

1. IL-6檢測用于CRS監(jiān)測

CAR-T治療中國血液病相關(guān)專家共識指出：
1）急性B淋巴細(xì)胞白血?。˙-ALL）CAR-T細(xì)胞輸注時(shí)，若患者產(chǎn)生過敏導(dǎo)致的輸注不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止輸注，立即進(jìn)行抗過敏治療和搶救，并同時(shí)檢測CAR-T細(xì)胞制劑和患者外周血病原微生物，對患者外周血細(xì)胞因子、超敏C反應(yīng)蛋白（CRP）、降鈣素原（PCT）等炎癥指標(biāo)進(jìn)行檢測。CAR-T細(xì)胞回輸后，為預(yù)防CRS和其他相關(guān)并發(fā)癥，應(yīng)定期監(jiān)測生命體征、血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、細(xì)胞因子（如IL-6、IFN-γ）、CRP等指標(biāo)。

2. IL-6檢測用于ICANS輔助診斷

對于CAR-T細(xì)胞輸注后所有患者，CAR-T細(xì)胞治療相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)毒副反應(yīng)管理中國專家共識建議運(yùn)用CARTOX-10或ICE評分量表，進(jìn)行每天2次神經(jīng)系統(tǒng)評估。當(dāng)患者出現(xiàn)ICANS的臨床表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)增加評估次數(shù)，密切監(jiān)測患者血常規(guī)、凝血功能、細(xì)胞因子水平等指標(biāo)。

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