新冠病毒突變株B.1.351簡(jiǎn)介
新冠病毒（SARS-CoV-2）的突變是病毒的進(jìn)化方式。在不破壞SARS-CoV-2關(guān)鍵生化表型的前提下，通過(guò)抗體靶向位點(diǎn)固定突變，引發(fā)抗原表位漂移，以逃避相關(guān)抗體的識(shí)別。目前已報(bào)到的SARS-CoV-2超突變主要有歐洲流行變異株D614G、英國(guó)變異株B.1.1.7（501Y.V1）、南非變異株B.1.351 (501Y.V2)、丹麥水貂變異株以及最近發(fā)現(xiàn)的巴西亞馬遜州變異株P(guān).1(501Y.V3)。其中最受關(guān)注的就是南非變異株B.1.351。
B.1.351變異株出現(xiàn)于2020年8月，截至2020年12月底，南非由B.1.351引起的感染比例已超80%。研究人員對(duì)南非190個(gè)樣本序列進(jìn)行分析，結(jié)果顯示與南非第一波流行的主要譜系B.1.1.54、B.1.1.56以及C.1相比，B.1.351整個(gè)基因組和棘突區(qū)域的核苷酸替換和氨基酸變化數(shù)量最多，呈現(xiàn)明顯的超突變（見(jiàn)圖1）。B.1.351在棘突蛋白（S）上有10個(gè)突變點(diǎn)（見(jiàn)圖2）分別是：
a）位于S1 N末端結(jié)構(gòu)域（NTD）的L18F、D80A、D215G、L242_244del（或L242H）、R246I；
b）位于受體結(jié)合域（RBD）上的K417N、E484K、N501Y；
c）位于S1 C末端結(jié)構(gòu)域的D614G；
d）位于S2上的A701V。
圖1 南非第一波流行的新冠病毒主要譜系的核苷酸及氨基酸突變數(shù)量對(duì)比
圖2 B.1.351基因組棘突區(qū)的氨基酸變化對(duì)應(yīng)的蛋白序列位置
注：圖2 B中黑線長(zhǎng)度表示含有特定突變的基因組的數(shù)量（僅顯示>10%序列中出現(xiàn)的突變）
RBD突變位點(diǎn)對(duì)SARS-CoV-2功能的影響
1、對(duì)親和力及傳播性的影響
a) N501Y突變
N501位于SARS-CoV-2受體結(jié)合基序（RBM）上，是區(qū)分SARS-CoV-2和SARS-CoV的關(guān)鍵部位之一。N501與人類ACE2（hACE2）的Y41以氫鍵連接，參與hACE2極性接觸區(qū)結(jié)合環(huán)的形成；N501還能穩(wěn)定hACE2上的結(jié)合熱點(diǎn)殘基K353（見(jiàn)圖三）。N501突變后，殘基的極性特征降低，與hACE2的親合力增強(qiáng)， SARS-CoV-2的可傳播性增強(qiáng)。
b) E484K突變
E484也存在于RBM上，并與hACE2的熱點(diǎn)殘基K31相互作用。該突變可能使SARS-CoV-2與hACE2的親和力適度增強(qiáng)。
c) K417N突變
K417是SARS-CoV-2和SARS-CoV的RBD-hACE2復(fù)合體最顯著的區(qū)別位點(diǎn)，是SARS-CoV-2中一個(gè)與hACE2相互作用的獨(dú)特殘基。K417與hACE2的D30在中心接觸區(qū)形成鹽橋相互作用（見(jiàn)圖四）。深度突變掃描表明K417N突變對(duì)hACE2親和力的影響很小。
圖3 N501與 hACE2的Y41及K353相互作用示意圖
圖4 K417與 hACE2的D30相互作用示意圖
2、對(duì)抗體中和效率的影響
數(shù)據(jù)顯示RBD是SARS-CoV-2免疫血清中90%的中和活性靶點(diǎn)。RBD的突變可能會(huì)影響中和抗體（NAbs）的中和效率。N501Y、E484K及K417N的突變會(huì)對(duì)兩類NAbs的中和作用有影響。第一類NAbs由VH3-53基因片段編碼，其中心是棘突殘基K417，可阻斷hACE2，僅與“up”RBD結(jié)合，可交聯(lián)單個(gè)三聚體內(nèi)的相鄰RBD。第二類NAbs與穗狀殘基E484結(jié)合，可阻斷hACE2，與”up”和“down”RBD結(jié)合，并與相鄰RBD接觸。K417N/N501Y突變將消除與第一類NAbs的關(guān)鍵作用，可能導(dǎo)致該位點(diǎn)的免疫逃逸。E484是一個(gè)顯性中和表位，E484K突變可以使SARS-CoV-2有效避開(kāi)第二類中和抗體，E484K突變已被證明對(duì)該類NAbs和恢復(fù)期血清產(chǎn)生耐藥性。
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